2001年倪虹洁拍摄婷美内衣广告而进入娱乐圈。
2002年倪虹洁出演电视剧《终极悬案》，饰演程萌萌一角，这是倪虹洁第一部电视剧；2003年在阿甘导演的电影《非常浪漫》中饰演晶晶，这是倪虹洁第一部电影作品，从此倪虹洁正式开始了演艺之路。
2004年倪虹洁参演的《英雄有约》、《香樟树》等四部电视剧播出，在《爸爸叫红旗》中担任女主角，这是倪虹洁首次以女主角身份参演的电视剧；2006年1月2日，由倪虹洁、姚晨、闫妮、沙溢等主演的80集章回体情景喜剧《武林外传》播出，倪虹洁饰演女捕快祝无双一角，该剧以9.49的收视率超过2005年央视冠军剧《京华烟云》成为2006年年度收视冠军剧，倪虹洁也凭借该剧走红。
2007年时隔四年后倪虹洁再度参演电影，在《大话股神》和《欢天喜地》中分别饰演小茵和高兴儿；2008年倪虹洁、贾乃亮等主演的都市商战情感剧《人生百事》播出，倪虹洁饰演女一号李娜。
2011年倪虹洁参演的励志情感剧《春暖花开》和悬疑电视剧《风语》播出；1月26日，由电视剧版《武林外传》原班人马出演的电影版《武林外传》上映，票房超过1亿，倪虹洁再次出演祝无双。
2012年倪虹洁主演都市职场偶像剧《艾米加油》和宫廷轻喜剧《梦回唐朝》，分别饰演沈星和王皇后；
2013年，倪虹洁与范冰冰、李治廷等演员合作的性感喜剧电影《一夜惊喜》于8月19日在全国上映，倪虹洁首次挑战丑女的角色；同年在48集宅斗剧《爱情悠悠药草香》饰演女二号二姨太太梅香。
参演电影《全民目击》并且凭借该片获得百花奖最佳女配角提名；2014年主演崔健首部电影《蓝色骨头》女一号，并凭借该片获得罗马电影节最佳女主角提名；同年与好友喻恩泰联袂主演都市爱情电影《擦枪走火》。